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北京大學/深圳灣實驗室李毓龍團隊日前在《神經(jīng)元》期刊在線發(fā)表題為《局部五羥色胺雙向調(diào)節(jié)巴甫洛夫式學習記憶的一致性時間窗口》的研究成果，以經(jīng)典的果蠅嗅覺學習記憶為范式，結(jié)合實驗室開發(fā)的多種神經(jīng)遞質(zhì)熒光探針，發(fā)現(xiàn)五羥色胺雙向調(diào)節(jié)學習記憶的“一致性時間窗口”的新機理，并進一步解析了五羥色胺對突觸可塑性的調(diào)節(jié)及其發(fā)揮功能的負反饋神經(jīng)環(huán)路。

為了在瞬息萬變的自然界中獲得盡可能多的生存、繁衍機會，動物進化出了關(guān)聯(lián)學習記憶的能力。最經(jīng)典的關(guān)聯(lián)學習記憶范式莫過于1904年諾獎得主、俄國科學家伊萬·巴甫洛夫?qū)愤M行的“鈴聲-食物”關(guān)聯(lián)學習訓練。巴甫洛夫發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過關(guān)聯(lián)訓練的狗聽到鈴聲即可預判食物的到來，從而提前分泌唾液。他敏銳地注意到“時間”對于訓練效果的重要性：如果鈴聲響起一個小時后喂食，狗不能學會兩者之間的聯(lián)系；只有當鈴聲和食物同時出現(xiàn)，狗才能夠?qū)W會二者之間的關(guān)聯(lián)。在真實情況中，鈴聲和食物之間并不是分秒不差地同時出現(xiàn)，而是有一定的時間間隔，研究者把能夠有效關(guān)聯(lián)中性條件刺激和懲罰性或獎賞性非條件刺激的最大時間間隔稱為“一致性時間窗口”。遺憾的是，雖然巴甫洛夫首次觀察并且記錄下了這一現(xiàn)象，但是他并不清楚隱藏在其背后的生物學機理。

在果蠅嗅覺學習記憶范式中，果蠅在“氣味—電擊”訓練后會對特定氣味形成恐懼記憶。在此次研究中，團隊成員利用T迷宮裝置復現(xiàn)了這個經(jīng)典實驗，通過系統(tǒng)性改變時間間隔，測得果蠅的“一致性時間窗口”為16.9秒。當通過遺傳學手段降低五羥色胺水平時，對應“一致性時間窗口”縮短。與之相反，通過抗抑郁藥增加五羥色胺水平時，能夠相應地延長時間窗口。由此，研究人員發(fā)現(xiàn)“一致性時間窗口”的長短并非固定不變，而是大腦中一個能夠被五羥色胺水平雙向調(diào)節(jié)的動態(tài)變量。

學習記憶的本質(zhì)是突觸可塑性變化。經(jīng)典的電生理研究表明，嗅覺學習記憶形成伴隨著蘑菇體中肯亞神經(jīng)元和蘑菇體輸出神經(jīng)元之間的突觸抑制現(xiàn)象。團隊成員利用該實驗室開發(fā)的乙酰膽堿探針復現(xiàn)了這一研究結(jié)果，在此基礎(chǔ)上發(fā)現(xiàn)“氣味—電擊”的時間間隔延長會導致可塑性變化消失，測量得到的“一致性時間窗口”為14.8秒，與行為學上16.9秒的數(shù)據(jù)極為相近。更重要的是，人為降低或者升高五羥色胺水平同樣能改變時間窗口長短，表明五羥色胺是通過調(diào)節(jié)突觸可塑性，從而最終影響了學習行為。

此外，這項研究工作圍繞巴甫洛夫?qū)W習記憶范式中重要的“時間一致性”問題，發(fā)現(xiàn)了一個完整的神經(jīng)環(huán)路模型，揭示了神經(jīng)遞質(zhì)五羥色胺調(diào)節(jié)“時間一致性”的特殊角色，動物利用這一計時機制判斷不同事件之間的因果關(guān)系。該研究有助于理解神經(jīng)疾病導致學習記憶障礙的病理機制，為藥物干預患者的時間認知障礙提供新的見解。（記者晉浩天）

責任編輯：張媛媛